항암제 안 듣는 '암' 치료 신약 물질 개발

'선도물질·항암제' 동시 투여 땐 '세포 억제 10배'

항암제로 치료가 안 돼 암이 재발‧전이했을 때 치료 효과를 보이는 신약 후보 물질이 개발됐다.

연세대학교 의과대학 외과학교실 정재호·박기청 교수 연구팀은 기존 항암제로 치료할 수 없던 암 줄기세포의 생존 원리를 알아내고 이를 극복할 수 있는 선도물질을 찾았다고 13일 밝혔다.

연구팀의 이번 연구결과는 국제 의학 저널 BMC 의학(BMC Medicine, IF11.8) 최신 호에 실렸다.

우리 몸의 각 조직은 줄기세포를 갖고 있어 성장과 재생을 반복한다. 전체 암 중 1~2% 정도는 자기 재생 능력이 있는 '암 줄기세포'를 가지고 있다. 항암제 공격에도 스스로 재생하고, 다른 세포로 분화하면서 암 재발과 전이의 원인이 된다.

일반 암세포의 경우 항암제를 투여하면 종양 미세환경이 나빠져 사멸한다. 항암제로 인해 암세포가 받는 소포체 스트레스가 지속하면 단백질 IP3R가 분비하는 칼슘이온이 세포 속 미토콘드리아에 쌓여서다.

하지만 특정 환자에서는 암 줄기세포가 활성화되며 강한 항암제 저항성을 보인다. 이러한 경우 저항성이 너무 강해 기존 항암요법으로는 치료가 불가해서 난치성 암으로 구분한다.

연구팀은 먼저 항암제 저항성 암세포의 생존 원리를 확인했다. 항암제 복용 중 재발‧전이된 환자에서 채취한 암세포를 분석해보니 암 줄기세포를 지닌 항암제 저항성 암세포가 발견됐다. 또 암 줄기세포에서 유의미하게 증가한 단백질 PMCA가 칼슘이온 농도를 낮춰 생존을 이어가는 것을 알아냈다.

이에 연구팀은 항암제 저항성을 높이는 단백질 PMCA를 억제하기 위한 선도물질(candidate 13)을 개발했다. 이어 기존의 표준항암제와 선도물질을 병용 투여하는 동물 실험으로 치료 효과를 확인했다.

먼저 표준항암제 옥살리플라틴(oxaliplatin), 소라페닙(sorafenib)에 각각 저항성을 보여 재발‧전이된 환자의 암세포를 동물 모델에 이식 후 각 항암제를 종양에 단독 투여해 종양 크기 변화를 살폈다.

옥살리플라틴만 투여했을 때 평균 200mm3였던 종양 크기는 20일 뒤 354.44mm3, 30일 뒤 1593.2mm3, 40일 뒤에는 2756.36mm3로 계속 커졌다. 소라페니브 단독 투여 결과도 마찬가지로 20일 뒤 365.26mm3, 30일 뒤 1116.26mm3, 40일 뒤 2998.77mm3로 커지며 항암제에 저항성을 보였다.

이어서 옥살리플라틴, 소라페니브와 선도물질을 각각 함께 투여한 후 종양 크기를 측정하자 성장 속도가 줄어들었다.

처음 200mm3였던 종양에 옥살리플라틴과 선도물질을 병용 투여했을 때는 20일 후 254.32mm3, 30일 후 288.41mm3, 40일 후 283.44mm3로, 마찬가지로 처음 200mm3였던 종양에 소라페니브와 선도물질을 병용 투여했을 때는 20일 후 274.33mm3, 30일 후 303.14mm3, 40일 후 298.97mm3로 단독으로 투여했을 때에 비해 오히려 크기가 줄어들기도 하는 등 성장 속도가 현저히 낮아졌다.

이번 연구 결과는 항암제 저항성 암뿐만 아니라 줄기세포성 암의 특징을 보이는 다른 난치성 암에도 적용할 수 있다. 종양 미세환경이 나빠졌을 때 세포질 내 칼슘이온 농도를 조절해 사멸을 피한다는 점이 같기 때문이다.

정재호 교수는 "이번 연구를 통해 항암제 저항성 암 치료를 위해 기존 항암제와 선도물질(candidate 13)을 동시 투여해 그 효과를 확인했다"며 "앞으로도 난치성 암 치료를 위한 치료제 연구를 계속할 것"이라고 말했다.

한편, 이번 연구 결과를 통해 암 치료 전반은 물론 그간 효과적인 치료법을 찾지 못했던 항암제 저항성 암을 표적으로 하는 항암치료제 개발에 큰 가능성이 열릴 것으로 보인다.

연구팀은 연구 내용을 바탕으로 국내외에 특허 출원했다.

또 항암제 개발을 위해 국내 기업 베라버스와 미국 보스턴 소재 기업 CKP Therapeutics 에 기술을 이전해 추가 선도물질 도출에 박차를 가하고 있다.

연세의료원은 연구팀을 중심으로 국내외 기업과 협업 연구를 계속 진행하고 있으며, 추가 기술 이전과 임상 현장에서의 상용화를 준비하고 있다.

한편, 이번 연구결과는 포항공대 생물학 연구정보센터(BRIC) '한국을 빛내는 사람들'에도 선정되며 우수성을 입증받았다.