한독 관계사 레졸루트, 3상 목표 미달에도 FDA 허가 논의 진전

선천성 고인슐린증 에르소데투그 허가 절차 진전FDA, CGM 포함 추가 데이터 검토 후 pre-BLA 논의 제안승인 가능성 판단은 유보

사진=레졸루트

한독이 국내 상업화 권리를 보유한 에르소데투그(RZ358)의 미국 허가 절차가 다시 진전될 가능성이 생겼다.

5일(현지시간) 한독 관계사인 미국 바이오기업 레졸루트는 미국 식품의약국(FDA)이 선천성 고인슐린증 치료제 에르소데투그에 대해 생물의약품허가신청(BLA) 제출에 앞서 허가 신청 전 사전회의(pre-BLA meeting)를 진행할 것을 권고했다고 밝혔다.

이번 결정은 임상 3상 'sunRIZE'가 사전에 설정한 1차 평가변수와 핵심 2차 평가변수를 충족하지 못했음에도 FDA가 레졸루트가 추가 제출한 연속혈당측정(CGM) 데이터 등을 검토한 뒤 허가 신청을 위한 후속 논의를 제안했다는 점에서 주목된다. FDA는 에르소데투그의 허가 가능성 자체에 대해서는 판단을 내리지 않았으며 최종 판단은 정식 BLA 심사 과정에서 이뤄질 것이라고 명시했다.

sunRIZE는 선천성 고인슐린증 환자를 대상으로 에르소데투그의 안전성과 유효성을 평가한 다기관·이중맹검·무작위·위약대조 임상 3상이다. 연구에서 에르소데투그 투여군은 혈당 개선 효과를 나타냈으나 자가혈당측정(SMBG)을 기준으로 측정한 저혈당 발생 횟수 감소가 위약군과 비교해 통계적 유의성을 확보하지 못해 1차 평가변수를 충족하지 못했다.

24주차 CGM 데이터를 활용해 평가한 저혈당 상태 지속시간 역시 사전에 설정한 핵심 2차 평가변수를 충족하지 못했다. 다만 레졸루트는 두 투여군에서 CGM을 활용한 여러 저혈당 관련 평가 지표가 일관된 개선 경향을 보였으며 임상적으로 의미 있는 효과가 관찰됐다고 설명했다.

레졸루트는 앞서 올해 3월 FDA와 Type B 미팅을 진행했다. 당시 FDA는 선천성 고인슐린증 임상에서 환자와 보호자의 행동 변화가 결과에 영향을 줄 가능성과 SMBG 방식으로 저혈당을 평가할 때 나타날 수 있는 한계를 인정하고, CGM 원자료를 추가로 제출해 달라고 요청했다. 한독도 당시 FDA가 sunRIZE 임상 보고서와 분석자료를 검토한 뒤 허가 신청 가능 여부 또는 추가 자료 필요성을 판단할 예정이라고 밝힌 바 있다.

이에 레졸루트는 지난 6월 CGM 원자료와 분석 데이터, 사전 설정 분석 및 사후·민감도 분석 결과를 FDA에 제출했다. FDA는 해당 자료를 검토한 뒤 1차 및 핵심 2차 평가변수 미충족에도 불구하고 다음 단계로 Type B 방식의 pre-BLA 미팅을 신청할 것을 권고했다.

FDA는 에르소데투그의 승인 가능성에 대한 의견을 제시하지 않았으며, 제출 자료가 임상적으로 의미 있는 치료 효과를 입증하는지 여부는 정식 BLA 심사에서 종합적으로 판단할 예정이다. 심사 과정에서 기존 자료가 충분하지 않다고 판단할 경우 sunRIZE와 유사한 추가 무작위 대조 임상을 요구할 가능성도 남아 있다.

레졸루트는 현재 진행 중인 sunRIZE 공개연장연구(OLE)에서도 장기 데이터를 축적하고 있다. 회사에 따르면 환자의 에르소데투그 치료 기간은 약 9개월에서 2년 이상이며 높은 연구 지속률을 유지하고 있다. 장기간 혈당 조절과 함께 기존 표준 치료제 사용도 감소하는 경향을 보이고 있다는 설명이다.

이번 FDA 논의는 한독에도 직접적인 의미가 있다. 한독은 2020년 레졸루트와 라이선스 계약을 체결해 에르소데투그를 포함한 레졸루트 파이프라인의 한국 내 상업화 권리를 확보했으며 현재 한독 파이프라인에도 선천성·종양 매개성 고인슐린증 치료제로 에르소데투그가 포함돼 있다.

한독은 레졸루트의 주요 주주이기도 하다. 레졸루트가 최근 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 10-K에 따르면 한독은 지난 9월 21일 기준 레졸루트 주식 842만3386주(지분 8.71%)를 보유하고 있다. 김영진 한독 회장도 레졸루트 이사회에 참여하고 있다.

한독과 레졸루트의 협력은 2019년 한독과 제넥신의 공동 투자에서 시작됐다. 한독은 이듬해 에르소데투그와 당뇨병성 황반부종 치료제 RZ402의 국내 상업화 권리를 확보하며 레졸루트 파이프라인을 희귀·대사질환 사업의 한 축으로 편입했다.

레졸루트는 선천성 고인슐린증과 별도로 종양 매개성 고인슐린증 환자를 대상으로 에르소데투그의 임상 3상 'upLIFT'도 진행하고 있다. 지난 6월 공개된 중간 결과에서는 당시 등록된 8명 가운데 6명이 1차 평가변수인 기저치 대비 정맥 내 포도당 투여량 50% 이상 감소 기준을 충족했다. 레졸루트는 올해 4분기 중 upLIFT 톱라인 결과를 발표할 계획이다.

레졸루트는 upLIFT 결과가 허가 신청을 뒷받침할 경우 종양 매개성 고인슐린증 적응증에 대해서도 별도의 pre-BLA 미팅을 진행할 수 있다고 보고 있다. 회사는 upLIFT 톱라인 결과를 확인한 뒤 선천성 고인슐린증과 종양 매개성 고인슐린증을 아우르는 전체 BLA 제출 전략을 결정할 방침이다.

에르소데투그는 인슐린 수용체의 알로스테릭 부위에 결합하는 완전 인간 단일클론항체다. 인슐린이나 IGF-2 등에 의해 인슐린 수용체가 과도하게 활성화되는 것을 억제해 저혈당을 개선하는 방식이다. 레졸루트는 선천성 고인슐린증뿐 아니라 인슐린종과 비췌도세포 종양 등 종양 매개성 고인슐린증을 포함한 다양한 난치성 저혈당 질환으로 개발 범위를 확대하고 있다.