siRNA·ASO·mRNA: 단백질 생산을 조절하는 세 가지 방식

siRNA는 표적 mRNA 분해···ASO는 분해하거나 이어붙이기 조절

mRNA는 단백질 설계도 직접 전달···백신 넘어 희귀질환 효소 보충 치료제로 확장

올릭스 사례로 본 RNA 신약의 성패···표적 발굴만큼 조직·세포 내 전달 기술이 핵심

사진=AI(챗GPT) 생성

이상지질혈증 치료제 '렉비오'는 콜레스테롤 제거를 방해하는 특정 단백질이 덜 만들어지게 하고, 척수성근위축증 치료제 '스핀라자'는 신경세포 생존에 필요한 단백질이 더 많이 만들어지게 유도한다. 팬데믹을 계기로 상용화된 코로나19 mRNA 백신은 우리 세포가 바이러스의 항원 단백질을 직접 합성하도록 지시해 면역반응을 일으킨다. 세 의약품 모두 유전정보 전달 물질인 핵산(RNA)을 기반으로 하지만, 세포 내 단백질 생산 공정에 개입하는 방식은 저마다 다르다.

이 차이를 이해하려면 생명현상의 중심 원리인 'DNA→RNA→단백질'의 흐름을 살펴야 한다. 세포는 핵 속 DNA에 저장된 유전정보를 복사해 RNA를 만든다. 이 가운데 실제 단백질 합성 정보를 담아 세포질로 전달하는 물질이 메신저 RNA(mRNA)다. 세포 내 단백질 생산 공장인 리보솜은 mRNA에 적힌 염기서열 정보를 읽어 아미노산을 순서대로 연결해 단백질을 조립한다.

DNA가 금고에 보관된 '마스터 설계도'라면, mRNA는 공장 생산 라인에 내려보내는 '일일 작업 지시서'인 셈이다. 글로벌 제약·바이오 업계가 개발 중인 RNA 치료제는 바로 이 작업 지시서를 파기하거나, 내용을 교정하거나, 아예 새로운 지시서를 투입하는 세 가지 전략으로 나뉜다.

불필요한 작업 지시서를 파쇄하는 'siRNA'

siRNA는 '짧은 간섭 RNA(small interfering RNA)'의 약자다. 20~25개 염기쌍 길이의 짧은 이중가닥 RNA를 세포 안에 넣어 질병을 유발하는 특정 mRNA의 분해를 유도하고, 결과적으로 문제 단백질의 생산량을 줄이는 기술이다. 우리 세포가 본래 외부 바이러스 방어 등을 위해 갖고 있는 'RNA 간섭(RNAi)' 메커니즘을 신약 개발에 차용했다.

세포질로 들어간 siRNA는 두 가닥으로 풀리면서 한쪽 가닥(가이드 가닥)이 세포 내 단백질 복합체인 'RNA 유도 침묵 복합체(RISC)'와 결합한다. 이 가이드 가닥이 상보적인 염기서열을 지닌 표적 mRNA를 정확히 찾아내 결합하면, 복합체 내 절단 효소(아르고노트 단백질)가 작동해 해당 mRNA를 잘라버린다. 작업 지시서가 파쇄되니 리보솜이 찍어내는 표적 단백질의 양도 자연히 줄어든다. 약물이 표적의 위치만 안내하고 실제 분해 작업은 세포 고유의 효소 기구가 수행하는 구조여서, 한 번 결합한 복합체가 여러 개의 mRNA를 연쇄적으로 분해할 수 있다는 장점이 있다.

흔히 이를 두고 '유전자 발현을 억제(침묵)한다'고 표현하지만, 유전자가위(CRISPR) 등 유전자편집 기술처럼 DNA 염기서열 자체를 영구적으로 고치는 것은 아니다. 원본 설계도인 DNA는 건드리지 않은 채 그로부터 복사돼 나온 mRNA 단계에서만 작용하기 때문에 가역적이며 안전성 관리 측면에서 유리하다.

노바티스의 이상지질혈증 치료제 '렉비오(성분명 인클리시란)'가 대표적인 상업화 사례다. 렉비오는 간세포에서 PCSK9 단백질을 만드는 mRNA만 골라 분해한다. 본래 PCSK9 단백질은 혈중 나쁜 콜레스테롤(LDL-C)을 간세포로 거둬들이는 'LDL 수용체'와 결합해 수용체까지 함께 파괴하는 역할을 한다. 렉비오가 PCSK9 생성을 차단하면 간세포 표면의 LDL 수용체가 파괴되지 않고 계속 재활용되면서 혈액 속 LDL 콜레스테롤을 쓸어 담게 된다. 병인을 유발하는 단백질을 직접 줄여 하위 생리작용을 정상화하는 원리다.

단일가닥으로 분해부터 교정까지 수행하는 'ASO'

ASO는 '안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide)'를 뜻한다. 표적 RNA의 염기서열에 상보적으로 결합하도록 설계된 15~25개 뉴클레오타이드 길이의 짧은 단일가닥 합성 핵산이다. 체내 안정성과 결합력을 높이기 위해 인산 골격이나 당 구조를 다양하게 화학적으로 변형해 사용하기 때문에, 같은 ASO 범주에 속하더라도 약물마다 세부 화학 구조와 특성은 상당히 다르다.

이중가닥인 siRNA가 주로 세포질의 RISC 기구를 빌려 표적 mRNA를 절단하는 데 집중한다면, 단일가닥인 ASO는 세포핵과 세포질 모두에서 한층 다양한 방식으로 작동한다. 일부 ASO는 표적 RNA에 달라붙은 뒤 세포 내 'RNase H1' 효소를 불러들여 RNA를 분해해 단백질 생산을 억제한다. RNA를 분해하지 않고 표적 부위에 물리적으로 결합해 RNA의 성숙 및 가공 과정을 정교하게 조절하는 ASO도 있다. 여기서 핵심적인 작용이 바로 '스플라이싱(splicing·이어붙이기)' 조절이다.

인간의 유전자(DNA)에서 처음 전사된 미성숙 RNA(전구체 mRNA)는 단백질 정보가 없는 구간(인트론)을 잘라내고, 실제 단백질 정보가 담긴 구간(엑손·exon)끼리 이어 붙이는 스플라이싱 과정을 거쳐야 비로소 완전한 mRNA가 된다. 이때 어떤 엑손이 포함되거나 빠지느냐에 따라 최종 합성되는 단백질의 구조와 기능이 완전히 달라진다. 스플라이싱 조절 ASO는 이 편집 과정에 개입해 결함이 있는 단백질을 정상화하거나 부족한 기능성 단백질의 생산량을 오히려 늘리는 역할을 한다.

바이오젠의 척수성근위축증(SMA) 치료제 '스핀라자(성분명 누시너센)'가 바로 이 기전을 활용한 블록버스터 신약이다. 척수성근위축증은 운동신경세포 생존에 필수적인 SMN 단백질을 만드는 'SMN1' 유전자에 결실이나 돌연변이가 생겨 발병한다. 우리 몸에는 백업 유전자 격인 'SMN2'가 존재하지만, SMN2에서 만들어진 미성숙 RNA는 스플라이싱 과정에서 핵심 구간인 '엑손7'이 통째로 빠져나가는 비율이 약 90%에 달해 불안정하고 불완전한 단백질만 소량 만들어낸다.

스핀라자는 SMN2 유전자에서 전사된 미성숙 RNA의 특정 부위에 결합해 엑손7이 잘려 나가지 않고 최종 mRNA에 온전히 포함되도록 유도한다. 그 결과 정상적인 길이를 갖춘 기능성 SMN 단백질 생산이 크게 늘어나 운동신경세포를 보호한다. 망가진 SMN1 유전자를 직접 고치거나 외부 유전자를 삽입하지 않고도, 기존 백업 유전자의 RNA 가공 효율을 높여 질환을 치료하는 셈이다. ASO를 단순히 '단백질 합성을 막는 약'으로만 정의할 수 없는 이유가 여기에 있다.

새로운 단백질 생산 지시서를 직접 투입하는 'mRNA'

mRNA 의약품은 아예 세포가 읽어야 할 새로운 단백질 생산 지시서를 외부에서 합성해 넣어주는 방식이다. siRNA와 ASO가 이미 체내에 존재하는 내인성 RNA를 표적으로 삼아 조절한다면, mRNA 의약품은 투여된 약물 자체가 리보솜의 번역 대상이 되어 우리 몸에 없거나 부족한 단백질을 새로 만들어낸다.

코로나19 팬데믹 당시 위력을 입증한 mRNA 백신은 바이러스 표면의 스파이크 단백질 설계도를 담은 mRNA를 체내에 전달한다. 세포질로 들어간 mRNA를 리보솜이 읽고 항원 단백질을 만들어내면, 인체 면역계가 이를 외부 침입자로 인식해 항체와 면역세포를 훈련시킨다. 이 모든 과정은 세포질 안에서만 이뤄지며, 투여된 mRNA가 세포핵 안으로 들어가 인간의 DNA 서열을 바꿀 일은 없다.

최근에는 감염병 백신을 넘어, 선천적 유전질환 등으로 체내에 결핍된 효소나 단백질을 직접 보충하는 치료제로 개발 영역이 넓어지고 있다. 모더나가 희귀 대사질환인 프로피온산혈증 치료제로 개발 중인 'mRNA-3927'이 대표적이다. 이 후보물질은 아미노산 및 지방산 대사에 필수적인 효소(프로피오닐-CoA 카르복실라아제·PCC)를 구성하는 두 종류의 단백질 서브유닛(PCCA·PCCB) 유전정보를 각각의 mRNA에 담아 간세포로 전달한다. 간세포가 이 정보를 바탕으로 두 단백질을 동시에 합성해 정상 작동하는 효소 복합체를 조립하도록 설계됐다.

모더나는 2024년 4월 국제학술지 '네이처(Nature)'를 통해 임상 1·2상 중간 분석에서 대사 이상 위기(MDE) 발생 위험을 유의미하게 낮춘 결과를 발표해 학계의 주목을 받았다. 이어 허가용 임상(registrational study)의 목표 환자 등록을 마치고 2026년 말 주요 임상 데이터 도출을 앞두고 있으며, 올해 1월에는 이탈리아 희귀질환 전문 제약사 레코르다티(Recordati)와 글로벌 상업화를 위한 전략적 파트너십을 체결하며 상용화 준비에 속도를 내고 있다.

성패 가르는 두 번째 관문

단백질을 줄이거나 늘리는 정교한 핵산 서열을 설계했더라도, 실제 신약으로 완성하려면 못지않게 까다로운 관문을 넘어야 한다. 바로 '약물 전달(Delivery)'이다. 아무리 뛰어난 RNA라도 혈관에 그대로 주사하면 혈액 속 핵산분해효소(Nuclease)에 의해 순식간에 분해되거나 신장을 통해 배출된다. 게다가 음전하를 띤 친수성 고분자인 핵산은 세포막(지질 이중층)을 스스로 통과하지 못한다. 따라서 화학적 변형으로 핵산의 뼈대를 튼튼하게 보강하는 동시에, 원하는 장기와 세포 안으로 안전하게 실어 나르는 전달체 기술이 필수적이다.

현재 가장 널리 쓰이는 전달 플랫폼은 '지질나노입자(LNP)'와 '갈낙(GalNAc·N-아세틸갈락토사민) 접합체' 두 가지다. LNP는 미세한 지질 방울 안에 핵산을 감싸 효소로부터 보호하고 세포막과의 융합을 통해 세포 내 유입을 돕는 기술이다. 코로나19 mRNA 백신과 모더나의 mRNA-3927은 물론, 세계 최초의 siRNA 신약인 앨나일람의 '온파트로(성분명 파티시란)'에도 LNP 기술이 적용됐다. 서로 다른 기전의 핵산 의약품이라도 동일한 전달 플랫폼을 공유할 수 있음을 보여주는 대목이다.

간세포를 정밀 타깃할 때는 당 유도체인 갈낙(GalNAc)을 핵산 가닥 끝에 직접 매다는 방식이 대세로 자리 잡았다. 갈낙은 간세포 표면에만 고밀도로 발현되는 '아시알로당단백질 수용체(ASGPR)'와 열쇠와 자물쇠처럼 단단히 결합해 약물을 간세포 안으로 빠르게 끌어들인다. 노바티스의 렉비오가 바로 이 갈낙 접합 기술을 적용했다. LNP가 핵산을 보호 캡슐에 담아 운반하는 택배 상자라면, 갈낙은 핵산 자체에 간세포 전용 '직행 주소표'를 달아주는 방식에 가깝다.

세포 안으로 들어간 이후의 미시적 이동 경로도 약효를 좌우한다. 세포가 받아들인 약물은 우선 세포막으로 둘러싸인 작은 주머니인 '엔도솜(Endosome)' 안에 갇히게 된다. siRNA나 mRNA가 제 기능을 발휘하려면 엔도솜이 분해 효소 주머니(리소좀)와 합쳐져 약물이 파괴되기 전에 엔도솜 막을 뚫고 세포질로 빠져나와야 한다. 이를 '엔도솜 탈출(Endosomal escape)'이라 부르며, 현재 글로벌 RNA 업계가 효율을 높이기 위해 가장 치열하게 연구하는 분야다. 스핀라자처럼 스플라이싱을 조절하는 ASO는 한 걸음 더 나아가 세포질을 거쳐 세포핵 내부까지 도달해야 한다. 전임상 동물실험에서 특정 장기에 약물이 많이 모였다는 데이터만으로는 충분치 않고, 실제 세포 내 작동 공간에 얼마나 도달했는지를 구분해 따져봐야 하는 이유다.

표적 장기에 따라 투여 경로와 전달 전략도 완전히 달라진다. 중추신경계를 겨냥하는 스핀라자는 약물이 뇌혈관장벽(BBB)을 통과하지 못하기 때문에, 허리 척추 사이로 주삿바늘을 넣어 뇌척수액에 직접 약물을 주입하는 '척수강 내 투여' 방식을 택했다. 간세포 전달 기술을 완벽히 확보했다고 해서 그 기술을 뇌나 근육, 폐 질환 치료제에 그대로 이식할 수는 없다는 뜻이다.

올릭스 사례로 본 K-바이오의 RNA 전략과 투자 포인트

국내 대표 RNA간섭 기술 기업인 올릭스의 연구개발 행보도 이러한 '기전과 전달의 결합' 관점에서 읽으면 이해가 쉬워진다. 올릭스의 대사이상 관련 지방간염(MASH) 및 비만 치료 후보물질 'OLX702A'는 간에서 대사 조절에 관여하는 MARC1 유전자의 mRNA를 표적으로 삼아 해당 단백질 생산을 억제하도록 설계됐다. 여기에 갈낙 접합 기술을 결합해 간세포 특이적 전달 효율을 높였다. 올릭스는 이 후보물질의 경쟁력을 인정받아 2025년 2월 미국 빅파마 일라이릴리와 총 6억3000만달러(약 9100억원) 규모의 글로벌 독점 라이선스 계약을 체결했다.

OLX702A는 부족한 단백질을 새로 채워 넣는 mRNA 치료제와는 정반대로, 대사 질환을 악화시키는 특정 단백질의 생성을 siRNA로 차단하고 이를 갈낙 기술로 간세포에 집중 전달하는 전략의 산물이다. 반면 올릭스가 함께 개발 중인 건성·습성 황반변성 치료제(OLX301A)나 남성형 탈모 치료제(OLX104C), 그리고 프랑스 로레알과 협력 중인 피부·모발 재생 프로그램은 같은 RNA 간섭 원리를 쓰더라도 간이 아닌 안구와 피부 조직을 겨냥한다. 이에 따라 갈낙 대신 세포투과성 비대칭 siRNA(cp-asiRNA) 플랫폼을 적용하고 유리체강 내 주사나 진피 내 국소 주사 등 조직 맞춤형 투여 경로를 별도로 검증하고 있다.

RNA는 체내에서 금방 분해되지만 약효 지속 기간 자체는 상당히 긴 편이다. 국내외에서 시판 중인 렉비오는 최초 투여 후 3개월 뒤 두 번째 주사를 맞고, 그 이후부터는 6개월에 한 번(연 2회)만 투여한다. 화학적 변형을 통해 핵산의 체내 안정성을 극대화한 데다, 간세포 내 엔도솜에 저장된 약물이 서서히 방출되면서 RISC 복합체와 결합해 수개월간 반복적으로 표적 mRNA를 분해하기 때문이다. mRNA 백신 역시 투여된 mRNA 자체는 수일 내 분해돼 사라지지만, 그 사이 만들어진 항원이 유도한 면역기억은 수개월 이상 지속된다.

제약·바이오 기업의 RNA 신약 개발 발표를 해석할 때는 ▲어떤 단백질을 줄이거나 새로 만들려는지(표적의 타당성) ▲RNA 대사의 어느 단계에 개입하는지(siRNA·ASO·mRNA 모달리티 선택) ▲목표 장기와 세포 내 작용 공간까지 어떤 운반체와 경로로 전달하는지(전달 플랫폼)의 삼박자를 함께 따져봐야 한다. 전임상에서 표적 mRNA나 단백질 수치가 변했다고 해도, 그 변화가 실제 환자의 임상적 증상 개선과 안전성으로 이어지는지는 결국 임상시험 데이터를 통해 확인된다.