국산 담도암 치료제 '갑론을박'···'토베시미그' 1보 전진, 'GEN-001' 자진하차

토베시미그, 글로벌 임상서 1차 평가지표 달성

지놈앤컴퍼니, 신약 개발 임상 종료

국산 담도암 신약 개발 새로운 국면

그래픽=박혜수 기자

국산 담도암 치료제 임상에서 불확실성이 커졌다. 에이비엘바이오가 최초 개발한 '토베시미그'는 글로벌 2·3상 임상시험에 성공했지만, 연내 추가 데이터를 확인해야 하는 상황이다. 지놈앤컴퍼니의 'GEN-001'은 국내 임상 2상에서 자진 하차했다.

4일 관련 업계에 따르면 미국 컴퍼스 테라퓨틱스는 지난 1일(현지시간) 전이성 또는 재발성 담도암 환자를 대상으로 한 토베시미그(Tovecimig) 글로벌 임상 2·3상인 COMPANION-002의 톱라인 결과를 발표했다.

토베시미그는 담도암 치료제로 잠재력이 높은 이중항체 신약 후보물질로, 에이비엘바이오가 'ABL001'이라는 프로젝트명으로 최초 개발한 물질이다. 현재는 라이선스 계약을 통해 한독이 한국 내 권리를 보유하고 있고, 컴퍼스 테라퓨틱스는 한국을 제외한 글로벌 권리를 보유하고 있다. 한독의 프로젝트명은 'HDB001A', 컴퍼스 테라퓨틱스의 프로젝트명은 'CTX-009'이다.

컴퍼스 테라퓨틱스는 한독이 진행한 한국 임상 2상을 토대로 글로벌 임상 2·3상인 COMPANION-002를 진행했다. COMPANION-002는 담도암 환자의 2차 치료제로서 토베시미그의 가능성을 평가하기 위한 임상이다. 환자를 대상으로 토베시미그와 파크리탁셀(Paclitaxel)의 병용요법과 파크리탁셀 단독요법을 비교 분석하는 방식으로 설계됐다.

1차 평가지표 분석 결과, 토베시미그는 유의미한 객관적 반응율을 보였다. 토베시미그와 파크리탁셀 병용요법은 1건의 완전 관해를 포함해 객관적 반응율(Overall Response Rate, ORR)이 17.1%로 나타났다. 반면 파크리탁셀 단독요법의 객관적 반응율은 5.3%로 나타났다.

연구의 1차 평가지표인 두 치료군 간의 객관적 반응율은 토베시미그가 파클리탁셀군 대비 3배 이상이었으며 통계적으로 유의했다. 또 토베시미그와 파크리탁셀을 병용투여한 환자에서 진행성 질환(Progressive Disease, PD)이 16.2%로 나타났지만, 파크리탁셀만 단독투여한 환자에서는 42.1%로 나타났다. 안전성 프로파일은 이전 연구와 동일하며 독립적인 데이터 모니터링 위원회에서는 검토 후 수정 없이 연구를 계속할 것을 권장했다.

컴퍼스 테라퓨틱스는 곧 미국 식품의약국(FDA)과 사전 미팅에 착수할 예정이다. 토베시미그는 지난해 미국 FDA에 패스트트랙 지정을 받아 개발을 가속화할 수 있는 상태다. 컴퍼스 테라퓨틱스는 이번 톱라인 결과에 이어 올해 4분기 주요 2차 지표를 포함한 COMPANION-002의 추가 데이터를 발표하고 가속 신약 승인을 신청할 계획이다. 한독 역시 COMPANION-002 결과를 토베시미그의 한국 허가를 위한 임상 데이터로 활용한다는 방침이다.

담도암 환자를 대상으로 토베시미그를 1차 치료로 사용하는 새로운 연구자 주도 임상(Investigator Sponsored Trial)도 진행한다. 이 임상은 텍사스 MD 앤더슨 암센터에서 토베시미그를 담도암 치료의 1차 요법인 젬시타빈(gemcitabine), 시스플라틴(cisplatin), 더발루맙(durvalumab)에 추가요법을 시행하는 방식으로 진행된다. 컴퍼스 테라퓨틱스는 미국에서 담도암이 연간 약 2만 3천명 발생하고 있으며, 이에 따른 미국 내 2차 치료제 시장의 규모가 10억달러(약 1조4392억원) 이상에 달할 것으로 전망한다.

이번 임상 결과 발표에 따른 국내외 시장 반응은 크게 엇갈렸다. 컴퍼스 테라퓨틱스 주가는 미국 나스닥 시장에서 임상 결과 발표 당일 18% 상승 마감했으나 에이비엘바이오의 주가는 다음 날 전일 대비 9% 이상 하락했다.

이는 당초 토베시미그가 국내 임상에서 보였던 데이터에 비해 글로벌 임상에서 보인 데이터가 실망스럽다는 평가에 따른 것이다. 토베시미그는 앞서 한독이 진행한 담도암 국내 임상 2상에서 ORR 37.5%를 보였으나, 이번 글로벌 임상에서는 기대치 대비 절반가량 낮은 ORR 17.1%를 기록했다. 또 일각에서는 데이터가 불충분한 탓에 상용화 일정이 불투명해졌다는 우려도 나왔다.

증권가에서도 가속 승인 가능성에 대한 의견은 분분했다.

여노래 현대차증권 연구원은 "파클리탁셀 단독이나 표준치료요법인 ABC-06(FOLFOX치료법) 모두 약 5% 내외의 객관적 반응률을 보이고 있기에 2차 치료제로의 가속 승인을 위한 FDA와의 논의는 개시될 것으로 예상되나, 결국 위험-이익 관점에서 FDA는 안전성이나 무진행중앙생존기간, 중앙생존기간 등의 2차 평가지표를 추가로 요청할 수도 있는 상황으로 판단한다"고 말했다.

엄민용 신한투자증권 연구위원은 "이번 컨콜은 구체적 설명은 부족했으나 임상 2·3상은 지난 2023년 1월 9일 환자 모집이 시작됐고 바로 투약을 개시했다고 가정하면 2년 이상의 생존 환자가 있을 가능성이 있다"면서 "2분기 FDA와 가속승인 신청 논의할 것으로 밝혀 FDA 승인 기대감은 유지됐다"고 했다.

김민정 DS증권 연구원은 "(가속승인은) 어려울 것으로 예상한다"면서 "저조한 ORR로 인해 생물학적 제제 신약 허가 심사(BLA) 제출을 위해서는 추가 데이터가 필수적일 것으로 예상된다. 후속 데이터는 올해 4분기 확인할 수 있을 것으로 기대되며 예측은 불가능하다"고 분석했다.

최초 개발사인 에이비엘바이오 측은 이런 우려에 대해 적극 반박하고 나섰다.

에이비엘바이오 관계자는 "발표된 임상 데이터는 1차 평가지표를 달성한 성공적인 결과"라면서 "통계적으로 유의한 효과를 확인했고, 파클리탁셀이 아닌 ABL001 효과라는 것도 입증 완료했다"고 말했다.

국내 임상 2상과 차이가 나타난 이유에 대해서는 "사전 치료 타입, 담도암의 하부 타입 등 정확한 환자 프로파일이 아직 공개되지 않아 분석은 불가하다"면서도 "담도암의 조직학적 차이, 표준 치료요법 차이 등 배경 정보를 기반으로 추가 분석 필요하다. 환자 수 차이에 따른 결과 차이도 감안할 필요가 있다"고 했다.

이어 "상용화를 위한 일정 및 진행 상황은 변동 없으며, 내년 가속 승인도 문제 없다"면서 "2차 표준 치료요법 FOLFOX의 ORR 4.9% 대비 압도적인 결과를 확인했고, 연내 무진행생존기간(OS), 전체생존기간(OS), 반응지속기간(DoR) 등 추가 데이터를 제출할 것"이라고 했다.

발표된 데이터 중 'NE(Not Evaluable)'(14.4%)가 임상 기간 사망자 비율이라는 일각의 주장에 대해서도 "동의 철회, 개인 사정 등 어떤 이유로든 8주차에 CT를 찍지 못한 인원이 분류된 것"이라고 일축했다.

이상훈 에이비엘바이오 대표는 "미충족 수요를 고려해 토베시미그는 FDA로부터 패스트트랙 지정을 받았다"면서 "토베시미그가 담도암 환자의 희망이 되길 기대한다"고 말했다.

에이비엘바이오는 컴퍼스 테라퓨틱스가 토베시미그의 신약 허가에 성공하면 치료제 판매에 따른 마일스톤과 로열티를 수령할 수 있다. 회사 측에서는 상용화 후 2030년경 연간 1500억원의 로열티 수령을 목표로 하고 있다.

한편 국산 담도암 2차 치료제를 개발 중이던 지놈앤컴퍼니는 지난달 마이크로바이옴 면역항암 치료제 'GEN-001'에 대한 담도암 국내 임상 2상 자진 취하 의사를 밝혔다. 당초 임상 기간은 내년까지로 예정된 상태였지만 이번 결정에 따라 임상시험이 조기 종료됐다.

지놈앤컴퍼니는 지난해 초까지 핵심 파이프라인인 GEN-001 임상 2상이 순항 중이라며 기술이전을 기대하고 있었다. GEN-001은 마이크로바이옴 단일 균주(single strain)를 주성분으로 하는 면역항암 마이크로바이옴 치료제 후보물질로, 지난 2022년 미국 MSD와 담도암 환자를 대상으로 'GEN-001'과 키트루다를 병용 투여하는 임상 2상을 진행하는 것에 대한 공동개발계약을 체결한 바 있다.

펨브롤리주맙 및 mFOLFOX(플루오로우라실/류코보린/옥살리플라틴), GEN-001을 병용 투여하는 코호트 3을 추가한 임상 변경을 지난 2023년 승인 받으며 화학항암제와 면역항암제, 마이크로바이옴 치료제의 3중 병용요법을 통한 치료 효과 극대화 전략을 노리기도 했다.

지놈앤컴퍼니 관계자는 "펨브롤리주맙(트루다)과 화학항암제(젬시타빈 및 시스플라틴) 병용요법이 담도암 1차 치료요법으로 승인받으며 치료제 시장이 변화했다"면서 "신약개발 환경 변화에 따라 연구개발 타당성 및 투자대비 사업성을 검토한 결과, 신약개발 전략을 수정하면서 임상시험 조기 종료를 결정했다"고 말했다.